细胞铁死亡分子机制研究方面取得进展

雷克儿

同济大学附属第十人民医院王平教授团队关于细胞“铁死亡”分子机制的研究论文，文章题为7-Dehydrocholesterol dictates ferroptosis sensitivity（7-脱氢胆固醇决定铁死亡敏感性）。

　　该研究发现，细胞中胆固醇合成通路关键酶通过调控中间代谢物7-脱氢胆固醇（7-Dehydrocholesterol，7-DHC）的水平决定铁死亡的敏感性，而靶向调控7-DHC水平能够为肿瘤及缺血再灌注器官损伤的治疗提供新路径。这一重要发现揭示了代谢稳态维持与细胞命运决定之间的关键调控机制，有望成为肿瘤及缺血再灌注器官损伤潜在的治疗靶点和策略。

　　铁死亡(ferroptosis)是近年来发现的一种由依赖于铁元素的磷脂过氧化引起的新型细胞死亡形式，与肿瘤、器官缺血再灌注损伤和神经退行性病变等多种疾病密切相关。王平教授团队为全面解析铁死亡的具体调控机制，通过全基因组CRISPR筛选技术，发现远端胆固醇合成通路关键酶能够差异性调控铁死亡敏感性，并通过系列实验确定了远端胆固醇合成通路中的中间代谢物7-DHC的水平直接影响细胞对铁死亡的敏感性。

　　鉴于7-DHC强大的抑制铁死亡能力，通过靶向抑制远端胆固醇合成中关键酶来调控其水平，有可能成为临床治疗肿瘤或器官损伤的新靶标。在肿瘤治疗方面，研究团队发现一些肿瘤细胞系的生存依赖于7-DHC，而抑制这类肿瘤细胞中7-DHC的产生能够直接诱导铁死亡的发生，从而抑制肿瘤的生长。而在器官损伤治疗方面，研究团队发现通过药理学靶向抑制DHCR7可以有效在体内积累7-DHC，并治疗小鼠缺血再灌注肾损伤。

　　在分子机制层面，研究团队发现7-DHC主要通过B环中存在的5,7不饱和双键发挥抗磷脂过氧化的功能，从而抑制铁死亡的发生。同时研究团队还发现麦角固醇（真菌中的主要甾醇形式）在B环中也存在5,7不饱和双键，同样能够抑制磷脂过氧化及铁死亡的发生，提示这一类5,7不饱和甾醇抑制磷脂过氧化的功能具有一定的普适性及保守性。

　　总的来说，研究团队发现，胆固醇合成通路关键酶能通过调控7-DHC这一中间代谢物的水平差异调控铁死亡敏感性，通过靶向调控7-DHC水平有望成为癌症和缺血再灌注器官损伤的治疗策略。

　　同济大学附属第十人民医院为该论文的第一完成单位，王平教授为论文唯一通讯作者，同济大学医学院/附属第十人民医院博士后李亚旭、博士研究生冉巧、博士后段秋慧和同济大学附属第十人民医院研究员金佳丽为该论文共同第一作者。该研究同时得到了斯隆凯特琳癌症中心姜学军教授，中科院药物所周虎教授、朱瑱韵老师，中科院营养所、香港城市大学尹慧勇教授、陈欣，上海交通大学医学院附属新华医院陈世礼博士，中科院营养所翟琦巍教授、王汇博士和同济大学附属第十人民医院秦环龙教授等团队的合作和大力支持，也得到了同济大学邱安东教授、李永勇教授，北京大学王初教授，四川大学张祯威教授及中科院上海生化与细胞所王红艳教授等提供的技术指导。本项研究获得了国家自然科学基金委国际合作项目、重点项目以及科技部国家重点研发计划等项目的资助。